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Nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2

L'ingrédient secret du venin de cobra
14 novembre 2013 // par Stéphanie Thibault

Après une morsure du cobra à monocle, la victime a peu de temps pour réagir. Classé parmi les plus puissants au monde, le venin de ce serpent peut provoquer la mort en moins d’une heure. Le venin, un mélange de nombreuses toxines d’une incomparable efficacité, est une arme dont chaque molécule a été optimisée par des millions d’années d’évolution. « Pourquoi ne pas s’en servir à des fins thérapeutiques ? », se demande David Chatenet, professeur au Centre INRS–Institut Armand-Frappier. Le cobra à monocle pourrait, selon lui, aider à traiter le diabète de type 2, dont l’augmentation mondiale du nombre de cas est alarmante.

 

La médecine traditionnelle s’est intéressée au venin des insectes comme des reptiles depuis la nuit des temps. Aujourd’hui, les connaissances et les outils scientifiques sont en mesure d’en dévoiler les secrets et de les utiliser de façon très ciblée. « Dans le laboratoire du professeur Jean E. F. Rivier, à l’Institut Salk, j’ai eu l'occasion de concevoir diverses molécules initialement isolées dans le venin des cônes marins, une famille d’escargots prédateurs, se rappelle David Chatenet. Les travaux de cette équipe de recherche renommée, réalisés en collaboration avec le groupe du professeur Baldomero M. Olivera de l’Université d’Utah, ont mené au développement d’un puissant analgésique à partir d'un peptide présent dans leur venin. Par la suite, j’ai toujours gardé un intérêt pour ce type d’approche. »   

 

Le retour de la chimie des peptides

Certaines des molécules actives présentes dans le venin du cobra sont des peptides – de courtes chaînes de 60 acides aminés ou moins. Avec l'avènement des petites molécules synthétiques, moins coûteuses et présentant des propriétés pharmaceutiques adéquates, les peptides ont été marginalisés à part quelques exceptions, comme l’insuline.

 

Pendant de longues années, la recherche biomédicale a laissé de côté les peptides en raison de leur coût de production et de leur faible stabilité. Mais alors que de moins en moins de médicaments sont découverts parmi les petites molécules de synthèse, les peptides reprennent tranquillement le devant de la scène. « Avec les développements récents en chimie, on a réduit considérablement les obstacles de l’utilisation thérapeutique des peptides : il est maintenant possible de les synthétiser à moindre coût et de les coupler à des molécules qui les stabilisent jusqu’à ce qu’ils arrivent à leur cible, explique le professeur de l’INRS. Alors qu’auparavant les peptides devaient être injectés, on peut maintenant envisager de les administrer par voie orale, intranasale, ou encore sous forme de timbres… »

 

Dans la nature, les peptides sont si nombreux qu’il est impossible d’en faire le compte exact. Aujourd’hui, les possibilités de la chimie des peptides sont presque infinies. Par où commencer, et quelles cibles choisir? Pour le professeur Chatenet, une opportunité s’est présentée à la suite d’une discussion avec son collègue, le professeur Alain Fournier. Des collaborateurs vietnamiens avaient approché ce dernier pour lui demander de jeter un œil à la composition du venin de cobra à monocle (Naja kaouthia). « Par le passé, j’avais été impressionné par les propriétés très particulières du venin du monstre de Gila, raconte-t-il. Comme ce gros lézard ne mange que quatre fois l’an, il évite l’hypoglycémie en stoppant sa production d’insuline. Le moment venu, il tue une proie avec son venin. En mangeant sa proie, il ingère aussi son propre venin, qui contient un peptide capable de réactiver sa production d’insuline… La beauté de cette stratégie est saisissante et je me suis demandé si d’autres peptides dans le venin d’espèces différentes pouvaient stimuler la production d’insuline. J’avais la chance de pouvoir le vérifier chez ce cobra. »

Une toxine sous la loupe

S’étant procuré quelques grammes de ce venin mortel, la chasse aux peptides insulinotropes – qui stimulent la production d’insuline – était ouverte. Après quelques étapes d’analyse, une toxine, la cardiotoxine-I, donnait des résultats intéressants. Appliquée sur des cellules pancréatiques de rat, elle induisait une sécrétion d’insuline… sans toutefois tuer les cellules. Déjà connue pour d’autres propriétés, la cardiotoxine-I n’avait jamais été identifiée pour son action sur l’insuline. Il fallait y regarder de plus près.

 

« Ma démarche habituelle aurait consisté à caractériser les liens entre la structure et l’activité de la cardiotoxine-I, explique David Chatenet. Mais elle était trop grosse pour entreprendre ce type d’analyse, avec ses 60 acides aminés… Je me suis donc tourné vers un collègue, le professeur Nicolas Doucet, pour établir une autre stratégie. » Les deux chercheurs, aidés par le stagiaire postdoctoral Benjamin Folch, ont identifié une région de 20 acides aminés du peptide qui ressemblait à d’autres agents insulinotropes connus. Ils ont donc coupé la cardiotoxine-I pour n’en conserver que ces 20 acides aminés.

 

En les traitant avec cette portion de la toxine du cobra, les cellules en culture sécrétaient 70 % de l’insuline mesurée avec le peptide entier. Puis, en modifiant un seul acide aminé du fragment, 100 % de l’activité a été récupérée. « Nous possédons désormais un peptide actif de 20 acides aminés, une taille avec laquelle il est possible de travailler pour comprendre son action et l’optimiser », s’enthousiasme le jeune professeur.

 

Le défi mondial du diabète de type 2

Il est en effet encourageant de trouver de nouvelles approches pour moduler la sécrétion d’insuline, une étape essentielle dans la découverte de nouveaux traitements contre le diabète. Partout dans le monde, le nombre de personnes atteintes de diabète de type 2 est en augmentation. Pour plusieurs d’entre eux, le traitement est complexe et ne parvient pas à maintenir un taux de glucose sanguin suffisamment stable. Les efforts en recherche sont intenses, et certaines pistes ont été identifiées pour développer de nouveaux traitements.  

 

Les mécanismes de contrôle de la sécrétion d’insuline dépendent des courants électriques dans les cellules du pancréas. Ces courants sont générés par le mouvement d’ions de calcium, entre autres.  Lorsque le taux de glucose augmente dans leur environnement, les cellules du pancréas laissent entrer du calcium par ce qu’on appelle les canaux ioniques. Il s’en suit une cascade d'évènements, aboutissant à la sécrétion d'insuline. En contrôlant certains canaux ioniques, on pourrait augmenter la sécrétion d'insuline. À l’heure actuelle, aucune molécule n’y parvient de façon satisfaisante pour mener à un traitement du diabète.

 

Miser sur la spécificité

« À mesure que nous progressons dans la caractérisation du mode d’action de notre peptide, rapporte David Chatenet, on constate que deux familles de canaux ioniques pourraient y être impliquées : les canaux potassiques dépendants du voltage et les canaux calciques activés par le potassium. Ces deux familles sont dans la liste des cibles thérapeutiques émergeantes pour le diabète de type 2… » Même si ces résultats ne sont pas encore publiés, la direction que prend le projet commence à attirer l’attention de commanditaires. Ainsi, le Groupe Jean Coutu a récemment contribué au financement de cette recherche prometteuse.

 

À ce stade, c’est encore l’aventure, confie le chercheur : les hypothèses demeurent nombreuses, et tout est encore à faire. D’abord, il faudra préciser quels sont les canaux ioniques impliqués. Puis, en observant les interactions de façon extrêmement précise, on comprendra comment le peptide active la sécrétion d’insuline. « L’avantage des peptides, souligne David Chatenet, c’est leur spécificité. Ils se sont spécialisés au cours de l’évolution pour interagir spécifiquement avec leur cible, et chacune des interactions est finement ajustée et contrôlée par la structure même du peptide. J’entends travailler ce peptide de toutes les façons possibles pour comprendre comment il agit et j’espère pouvoir en faire un futur traitement pour le diabète de type 2. »

 

Comme dans toutes les aventures dignes de ce nom, la chasse aux peptides insulinotropes a attiré plus d’un chasseur. D’autres équipes travaillent sur des peptides tirés du venin de scorpions et d’araignées, et qui activent également la production d’insuline. Voilà une excellente nouvelle pour les diabétiques, qui pourraient bénéficier d’une variété de nouveaux traitements et éviter les piqûres d’insuline grâce à des bestioles venimeuses. ♦

 

 

Pour en savoir plus :

Nguyen TT, Folch B, Létourneau M, Vaudry D, Truong NH, Doucet N, Chatenet D, Fournier A. Cardiotoxin-I: an unexpectedly potent insulinotropic agent. Chembiochem. 2012 Aug 13;13(12):1805-12

 

 


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