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Patrick Labonté et les maladies infectieuses

Mettre en échec le virus de l'hépatite C
4 avril 2011 // par Louis M. Gagné

Patrick Labonté œuvre comme professeur au Centre INRS–Institut Armand-Frappier. Son champ d’étude de prédilection ? La réplication du virus de l’hépatite C (VHC), cette petite entité biologique s’attaquant au foie et qui, plus de vingt ans après sa découverte, mystifie toujours par sa facilité à déjouer le système immunitaire de l’humain. Même si le VHC fait l’objet d’intenses travaux de recherche par des milliers de chercheurs internationaux, le professeur Labonté a tout de même réussi à trouver un créneau bien à lui, unique au monde de surcroît, pour faire sa part dans la lutte à ce virus potentiellement mortel, qui afflige 170 millions de personnes sur la planète.

 

Environ 2 % de la population mondiale est infectée par le VHC. De cette proportion, 80 % développera une hépatite C chronique. Patrick Labonté se penche sur les subtilités du processus de réplication du VHC pour y découvrir des mécanismes précis qui, espère-t-il, prépareront le chemin pour la mise au point de traitements visant à éradiquer ou, à tout le moins, à soulager les victimes du virus. « Le gros problème, c’est que le traitement [actuel] dure 48 semaines et qu’il est accompagné d’effets secondaires très violents, similaires à la grippe et accompagnés de nausées. Mais nos découvertes pourraient mener à l’élaboration de traitements beaucoup moins affligeants », soutient Patrick Labonté.

 

Le virus de l’hépatite C identifié

Pour bien comprendre sa démarche, faisons un bond dans le temps. En 1989, des chercheurs américains identifient un virus chez des patients frappés d’une mystérieuse infection hépatique à la suite d’une transfusion sanguine : l’hépatite C. Engagée dans la recherche sur les virus de l’hépatite B et de l’immunodéficience humaine (VIH), l’entreprise Biochem Pharma envisage de créer dans ses laboratoires lavallois un groupe de recherche pour contrer ce nouvel ennemi. Le hasard faisant bien les choses, Samir Mounir, codirecteur du projet de maîtrise de Patrick Labonté, se retrouve au sein de ce groupe et invite son étudiant à joindre l’équipe : « Pour un jeune virologiste, commencer sa carrière avec un nouveau virus est évidemment très intéressant et très excitant », avoue celui qui a toujours éprouvé une fascination pour les virus, ces minuscules agents infectieux invisibles à l’œil nu, mais ô combien dangereux en raison de leur potentiel toxicologique.

 

Une fois complété son baccalauréat en biochimie à l’Université du Québec à Montréal, Patrick Labonté poursuit sa formation à la maîtrise en microbiologie et immunologie au Centre INRS–Institut Armand-Frappier, où il s’intéresse au rhume en compagnie de son directeur de maîtrise, le professeur Pierre Talbot. Après des études doctorales et postdoctorales à Montréal et aux États-Unis, Patrick Labonté revient au bercail en 2003 à titre de professeur au Centre INRS–Institut Armand-Frappier. Bien qu’il souhaite toujours travailler sur le VHC, il ignore néanmoins vers quel angle orienter ses travaux : « Ce qui m’intéressait, c’était la trajectoire empruntée par le virus pour pénétrer dans une cellule hépatique afin de s’y reproduire par réplication, raconte-t-il. Je cherchais une protéine cellulaire indispensable à la multiplication du virus et à laquelle les autres chercheurs n’avaient pas pensé. »

Une enzyme à la rescousse

Patrick Labonté jette son dévolu sur la proprotéine convertase PCSK9, bien connue pour son rôle dans la régulation du cholestérol sanguin. Cette enzyme a la capacité de dégrader (ou détruire) les récepteurs du cholestérol LDL – communément appelé le « mauvais » cholestérol – présent sur la membrane des cellules. En l’absence de ces récepteurs, le cholestérol LDL ne peut plus pénétrer dans la cellule pour la nourrir.

 

Son équipe et lui sont les seuls à s’intéresser à ce qui arrivera si on bloque l’entrée du virus dans la cellule par l’entremise de l’enzyme PCSK9. Des analyses en laboratoire ont démontré qu’une concentration élevée de la PCSK9 entraîne non seulement une diminution des récepteurs LDL, mais aussi une réduction d’un autre récepteur important pour le VHC, le CD81. Comme l’explique Patrick Labonté, qui se réjouit de cette démonstration, la « proprotéine convertase fait d’une pierre deux coups en éliminant deux récepteurs indispensables au VHC pour entrer dans la cellule et s’y répliquer. […] Dans le futur, lorsqu’on connaitra les interactions plus fines, on sera sans doute en mesure de créer un traitement qui agira sur le récepteur CD81 sans nuire au récepteur LDL. D’ici là, on peut envisager la création d’un traitement d’une durée de quatre semaines qui éliminera tous les récepteurs du VHC et empêchera l’invasion et la réplication du virus. Oui, le cholestérol sanguin se trouverait à augmenter, mais seulement pour cette courte période de temps ».

 

Un processus gourmand

Au chapitre des stratégies cliniques et du développement de médicaments pour contrer les infections au VHC, Patrick Labonté se distingue également en s’inspirant de découvertes montrant l’importance de l’autophagie dans le processus de réplication des poliovirus, les agents responsables de la poliomyélite. L’autophagie, qui signifie « se manger soi-même » en grec, est un processus qui permet de dégrader des protéines ou des organites endommagés, par exemple des mitochondries, et ce, afin de recycler les acides aminés et de synthétiser les nutriments nécessaires à la survie cellulaire. Elle est rendue possible par la formation d’une double membrane qui va entourer l’élément à être dégradé pour former une petite vésicule digestive. Plusieurs protéines, dont l’ATG5, y participent.

 

Opportuniste, le VHC capitalise sur ce processus pour créer un site de réplication où son génome – ARN viral – pourra se multiplier en milliers d’exemplaires et envahir d’autres cellules du foie. Son manque de spécificité fait en sorte qu’il a besoin, pour arriver à ses fins, d’un complexe protéique, c’est-à-dire un ensemble d’enzymes au nombre desquels on retrouve la polymérase virale NS5B. Les recherches de Patrick Labonté ont démontré pour la première fois que NS5B interagit étroitement avec la protéine autophagique ATG5 lors de la formation d’un site de réplication : « Nous ne pouvons pas encore expliquer comment c’est rendu possible, mais nous savons que si on empêche cette interaction, le virus ne peut pas se répliquer. Cela ouvre la voie à la création d’un inhibiteur d’autophagie spécifique à une protéine qui pourrait inhiber le virus, explique-t-il. Car nos travaux peuvent très bien s’appliquer à un large spectre de virus, particulièrement en ce qui à trait à l’autophagie. Par exemple, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) nécessite lui aussi la création d’une vésicule autophagique pour se répliquer. »

 

Telles ces routes qui mènent à Rome malgré les détours accomplis, les sentiers foulés par Patrick Labonté et son équipe de six chercheurs mènent tout droit à une meilleure compréhension de la mécanique de réplication du virus de l’hépatite C. C’est beaucoup de chemin accompli dans la lutte contre ce virus très répandu dans le monde. ♦

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


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